1999년 <25살의 키스>로 영화계에 데뷔한 제임스 프랑코는 제임스 딘의 전기영화 <제임스 딘>오디션에서 500명의 경쟁자를 제치고 주연으로 발탁되었고, 여기서 반항적인 이미지를 완벽히 소화해내 골든 글로브상을 수상하며 주목을 받기 시작했다. 또한 NBC에서 방영한 “Freaks and Greets”시리즈에서 연기하면서 인기를 얻게 되었다.
<스파이더맨> 시리즈에 출연, 주인공 피터 파커의 절친한 친구이자 악당 그린 고블린의 아들인 해리 오스본 역으로 전세계 관객들에게 강렬한 인상을 남겼다. 그는 <더 컴퍼니 (The Company)>, <그레이트 레이드 (The Great Raid)>에서 벤자민 브랫과 함께 연기했고 니콜라스의 연출 데뷔작인 <써니 (Sonny)>와 로버트 드니로와 함께 연기한 <시티 바이 더 씨 (City by the sea)> 등 에 출연하였다.
자신의 내성적인 성격을 고쳐보고자 연기를 시작했지만 연기자가 되기 위해 누구보다 열정을 다한다는 그는, 맡은 배역을 위해 노숙, 권투, 비행등 연기에 필요한 모든 것을 경험하고 준비하는 것으로 알려져 있다. 그는 자신의 외모만으로 카메라 플래쉬와 언론의 주목을 받는 것을 원치 않는다. 그래서 우수에 찬 눈빛과 아름다운 외모를 갖고도 악역을 맡는 걸 두려워하지 않는다. <스파이더맨3>에서 오스본 역의 눈부신 활약은 그의 이런 열정과 무관하지 않다.